Em dezembro de 1902, Oswaldo Cruz assumiu a direção do Instituto Soroterápico Federal, em substituição ao barão de Pedro Afonso. Três meses depois, foi indicado para comandar a Diretoria Geral de Saúde Pública, órgão ao qual o Soroterápico se subordinava. Com as facilidades que o novo cargo lhe oferecia, procurou garantir as condições técnicas e financeiras para a expansão das atividades. Em pouco tempo, estendeu o alcance de suas pesquisas biomédicas; ampliou consideravelmente a sua pauta de produtos biológicos; tornou-se uma unidade de ensino em microbiologia; inaugurou sua primeira filial em Belo Horizonte. Além das doenças humanas, a veterinária passou a constituir um novo e promissor campo de atuação para seus cientistas.
Criado com a missão de produzir a vacina e o soro antipestosos, o Soroterápico foi aos poucos adquirindo as feições de um autêntico centro de pesquisas. Fora esse, desde o princípio, o sonho de Oswaldo. E foi para isso que ele trabalhou. O sucesso da campanha contra a febre amarela no Rio de Janeiro e a medalha de ouro conquistada pelo Instituto na Exposição de Berlim em setembro de 1907 favoreceram os seus propósitos. No dia 12 de dezembro, um decreto assinado pelo presidente Afonso Pena transformou o Instituto Soroterápico no Instituto de Patologia Experimental, logo rebatizado com o nome de Instituto Oswaldo Cruz (IOC).
A mudança não significou apenas a confirmação jurídica de uma situação já existente de fato. Um novo regulamento, redigido por Oswaldo, concedeu ao Instituto maior grau de autonomia em suas relações com o Estado. Retirado da órbita da Diretoria Geral de Saúde Pública, passou a se subordinar diretamente ao Ministério da Justiça e Negócios Interiores. Entre outras prerrogativas, conquistou o direito de comercializar os seus produtos, de contratar novos profissionais e de cobrar pelos serviços prestados a órgãos públicos e empresas privadas.
Se antes a prioridade fora expandir as atividades do Instituto, a palavra de ordem agora era formar especialistas. Oswaldo enviou vários pesquisadores para estágios de aperfeiçoamento no exterior, ao mesmo tempo que patrocinou a vinda de cientistas estrangeiros para aqui ministrar cursos e realizar pesquisas. Inicialmente voltado para o estudo das epidemias que assolavam a capital da República, o Instituto, em sua nova fase, interiorizou-se; penetrou com suas expedições os rincões mais distantes e esquecidos do país, revelando a dura realidade de uma gente simples e empobrecida, abandonada pelos poderes públicos e castigada pelas doenças.
O anúncio da descoberta da tripanossomíase americana por Carlos Chagas em 1909 alçou definitivamente o nome do IOC ao cenário científico internacional. A enfermidade, hoje conhecida pelo nome de doença de Chagas, foi a grande atração do pavilhão brasileiro na Exposição Internacional de Higiene e Demografia, realizada em Dresden, na Alemanha, em 1911. Baseado no tripé pesquisa, produção e ensino, o Instituto consolidou-se como um centro de microbiologia dedicado principalmente ao estudo das doenças tropicais. E mesmo não tendo sido a primeira, o IOC tornou-se uma das experiências mais bem-sucedidas e duradouras da ciência brasileira.