Em 15 de junho de 1914, Oswaldo Cruz embarcou com a família para a Europa com o objetivo de visitar alguns dos principais centros de pesquisa do continente. Paris deveria ser a primeira escala de sua viagem, mas a eclosão da I Guerra Mundial em fins de julho daquele ano frustraria os seus planos. Com a cidade sob forte bombardeio, decidiu transferir-se para Londres, onde, julgava, os riscos seriam menores. Lá, enquanto preparava seu retorno ao Brasil, instalou a mulher e os filhos.
Em janeiro de 1915, Oswaldo regressou sozinho ao Rio de Janeiro. Desde os 35 anos sofria de nefrite, a doença que matara o seu pai. Agora, aos 42, seu quadro se agravara. Embora com a saúde abalada, reassumiu a direção do Instituto Oswaldo Cruz (IOC) com o mesmo entusiasmo de antes. Logo depois de sua chegada, recebeu um pedido do governador do Rio de Janeiro, Nilo Peçanha, para elaborar um plano de erradicação da saúva. A formiga estava dizimando a agricultura fluminense e causando graves prejuízos à economia do estado. A princípio, Oswaldo estranhou o convite, mas resolveu aceitá-lo.
Sua ideia inicial era matar os insetos utilizando-se de um gás venenoso. Depois, percebendo que isso poderia prejudicar as plantações, mandou construir um formigueiro artificial para observar os hábitos dos animais. Foi então que concebeu um plano mais do que audacioso: inocular germes de alta virulência em alguns exemplares do inseto e depois colocá-los em contato com as formigas não contaminadas. O contágio provocaria uma violenta epidemia capaz de exterminar o formigueiro.
O experimento não chegaria, contudo, a ser concretizado. A doença não dava tréguas a Oswaldo. Informados da situação, sua mulher e filhos regressaram às pressas para o Brasil. Ele, então, decidiu afastar-se do IOC para ir residir em Petrópolis. Corria o ano de 1916 e a prefeitura do município acabara de ser criada. Nomeado por Nilo Peçanha, Oswaldo foi o primeiro prefeito da cidade. Era um cargo político, mas certamente com muito menos atribulações que a direção do Instituto. Era uma forma também de se manter ainda ativo.
Empossado no dia 18 de agosto, Oswaldo Cruz assumiu a tarefa com grande dedicação e elaborou um ousado programa de governo. Além da organização dos serviços sanitários, seu projeto previa intervenções arrojadas na educação e no sistema de transportes da cidade. Não ficaram de fora nem mesmo as margens dos rios: Oswaldo pretendia cobri-las de flores – o cultivo delas era uma de suas paixões.
Infelizmente, sua gestão não teria vida longa. Com a doença em estágio avançado, Oswaldo renunciou à Prefeitura no dia 31 de janeiro de 1917. Em 14 de fevereiro, morreu em casa, aos 44 anos. Não demoraria muito e o homem daria lugar ao mito – o mito Oswaldo Cruz.